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龍圖騰網獲悉復旦大學申請的專利一種(+)-生物素的全連續流制造方法獲國家發明授權專利權，本發明授權專利權由國家知識產權局授予，授權公告號為：CN114409671B 。

龍圖騰網通過國家知識產權局官網在2025-09-05發布的發明授權授權公告中獲悉：該發明授權的專利申請號/專利號為：202210178957.X，技術領域涉及：C07D495/04；該發明授權一種(+)-生物素的全連續流制造方法是由陳芬兒;吳迦勒;程蕩;姜梅芬;萬力;王佳琦設計研發完成，并于2022-02-25向國家知識產權局提交的專利申請。

本一種(+)-生物素的全連續流制造方法在說明書摘要公布了：本發明公開了一種+?生物素的全連續流制備方法。其包括：將環酸酐與聯苯類手性丙二醇進行不對稱開環反應，產物與硼氫化物進行選擇性還原反應，再與無機礦酸進行環合反應，制得（3aS,6aR）內酯；（3aS,6aR）內酯與硫代試劑進行硫代反應，產物再與鋅試劑在鈀催化劑作用下進行Fukuyama偶聯反應，產物在無機礦酸催化作用下進行消除反應，制得烯基戊酸酯化合物；烯基戊酸酯化合物在鈀碳催化劑作用下還原制得戊酸酯；經水解反應制得戊酸鹽；戊酸鹽在無機礦酸作用下進行脫芐反應；本發明方法工藝過程連續進行，總時間極大縮短，總收率提高至48.7%，自動化程度高，時空產率高，適合于工業化生產。

本發明授權一種(+)-生物素的全連續流制造方法在權利要求書中公布了：1.一種+-生物素1的全連續流制備方法，其特征在于，反應在多級串聯的微反應系統中進行，每級微反應系統包括連通的微反應混合器和微通道反應器；+-生物素的結構如式1所示 化學名稱為3aS,4S,6aR-六氫-2-氧代-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-4-正戊酸，制備的具體步驟為： S1：將環酸酐2與聯苯類手性丙二醇3在有機堿4存在下進行不對稱開環反應，制得第一產物二羧酸單酯化合物5，其包含兩個非對映異構體5a和5b，它們的結構式分別為： 其中，所述環酸酐2的結構式為： 所述聯苯類手性丙二醇3為S-1,1-二聯苯基-1,2-丙二醇類，其結構式為： 式中，R1是氫、氟、氯、溴、碘、C1-C6烷基、C3-C6環烷基或C1-C6烷氧基；R2是氫、氟、氯、溴、碘、C1-C6烷基、C3-C6環烷基或C1-C6烷氧基； 所述有機堿4為有機叔胺，記為NR3R4R5，選自三乙胺、三丙胺、三異丁胺、三正丁胺、三戊胺、三己胺、三庚胺、三辛胺、1,4-二氮雜二環[2.2.2]辛烷DABCO、4-二甲基氨基吡啶、1,8-二氮雜二環十一碳-7-烯DBU中的一種，或其中多種的混合物； S2：將S1步驟生成的第一產物二羧酸單酯化合物5與硼氫化物6進行選擇性還原反應，制得第二產物5-羥甲基-4-羧酸化合物7； S3：將S2步驟生成的第二產物5-羥甲基-4-羧酸化合物7與無機礦酸8進行環合反應，制得第三產物3aS,6aR內酯9，其結構式為： S4：將S3步驟生成的第三產物3aS,6aR內酯9與硫代試劑10進行硫代反應，制得第四產物3aS,6aR硫內酯11，其結構式為： 所述硫代試劑10的結構式為： 其中，R6為C1～C6烷基、C3～C6環烷基，X為氧或硫，Q為鉀或鈉； S5：將S4步驟生成的第四產物3aS,6aR硫內酯11與鋅試劑12在鈀催化劑催化作用下進行Fukuyama偶聯反應，制得第五產物羥基戊酸酯化合物13，結構式為： 所述鋅試劑12的結構式為： 式中，Y為氟、氯、溴、碘中的任一種；R7為C1～C6烷基、C3～C6環烷基、單取代或多取代芳基或芳烷基； S6：將S5步驟生成的第五產物羥基戊酸酯化合物13在無機礦酸14催化作用下進行消除反應，制得第六產物烯基戊酸酯化合物15，其結構式為： S7：將S6步驟生成的第六產物烯基戊酸酯化合物15在鈀碳催化劑作用下進行選擇性還原反應，制得第七產物戊酸酯16，其結構式為： S8：將S7步驟生成的第七產物戊酸酯16在無機堿17作用下進行水解反應，制得第八產物戊酸鹽18，其結構式為： 其中，Z為鈉或鉀離子； S9：將S8步驟生成的第八產物戊酸鹽18在無機礦酸19作用下進行脫芐反應，制得目標產物+-生物素1； 其中，步驟S1、S2、S3、S4、S5、S6、S7、S8和步驟S9依次無間斷連續進行；步驟S2在S1后進行，步驟S3在S2后進行，步驟S4在S3后進行，步驟S5在S4后進行，步驟S6在S5后進行，步驟S7在S6后進行，步驟S8在S7后進行，步驟S9在S8后進行； 步驟S1中，環酸酐2與聯苯類手性丙二醇3在有機堿4存在下進行的不對稱開環反應在第一個微通道反應器內進行；環酸酐2的溶液進入第一個微混合器的一個流體入口，聯苯類手性丙二醇3與有機堿4的溶液進入第一個微混合器的另一個流體入口，第一個微混合器的出口與第一個微通道反應器的一個流體入口直接連接；環酸酐2的溶液與聯苯類手性丙二醇3及有機堿4的溶液經第一個微混合器混合后緊接著直接進入第一個微通道反應器內進行連續不對稱開環反應；并且：控制所述第一個微混合器內的溫度為-20～80℃； 控制所述第一個微通道反應器內的溫度為-20～80℃； 所述的第一個微通道反應器是管式微通道反應器或板式微通道反應器；所述管式微通道反應器的內徑為100微米～10毫米；所述板式微通道反應器包括從上至下依次設置的第一換熱層、反應層和第二換熱層；所述反應層設有反應流體通道；所述反應流體通道的水力直徑為100微米～10毫米； 所述的第一個微通道反應器是振蕩式微通道反應器； 控制進入第一個微混合器的兩股反應液的總流量，使得從第一個微混合器流出的混合反應物料在第一個微通道反應器內的停留時間在1～40分鐘范圍內； 步驟S2中，第一產物二羧酸單酯化合物5與硼氫化物6進行的選擇性還原反應在第二個微通道反應器內進行；第一個微通道反應器的出口與第二個微混合器的一個流體入口連接，從第一個微通道反應器流出的反應液直接進入第二個微混合器的這個流體入口，硼氫化物6溶液進入第二個微混合器的另一個流體入口，第二個微混合器的出口與第二個微通道反應器的一個流體入口直接連接；從第一個微通道反應器流出的反應液與硼氫化物6溶液經第二個微混合器混合后緊接著直接進入第二個微通道反應器內進行連續選擇性還原反應； 控制第二個微混合器內的溫度為0～100℃； 控制第二個微通道反應器內的溫度為0～100℃； 所述第二個微通道反應器是管式微通道反應器或板式微通道反應器；所述管式微通道反應器的內徑為100微米～10毫米；所述板式微通道反應器包括從上至下依次設置的第一換熱層、反應層和第二換熱層；所述反應層設有反應流體通道；所述反應流體通道的水力直徑為100微米～10毫米； 第二個微通道反應器的出口與第二A微混合器的一個流體入口連接，第二A微混合器的另一個流體入口通入水，流出第二個微通道反應器的反應混合液與水在第二A微混合器內混合，之后進入第一個連續液液萃取器，用乙酸乙酯或甲苯萃取后，有機相從第一個連續液液萃取器的有機相出口流出，水相從第一個連續液液萃取器的水相出口流出，收集有機相，回收所述聯苯類手性丙二醇3供重復利用； 步驟S3中，第二產物5-羥甲基-4-羧酸化合物7與無機礦酸8溶液進行連續環合反應在第三個微通道反應器內進行；第一個連續液液萃取器的水相出口與第三個微混合器的一個流體入口連接，從第一個連續液液萃取器的水相出口流出的反應液直接進入第三個微混合器的這個流體入口，無機礦酸8溶液進入第三個微混合器的另一個流體入口，第三個微混合器的出口與第三個微通道反應器的一個流體入口直接連接；從第二個微通道反應器流出的反應液與無機礦酸8溶液經第三個微混合器混合后緊接著直接進入第三個微通道反應器內進行連續環合反應； 所述第三個微通道反應器是管式微通道反應器或板式微通道反應器；所述管式微通道反應器的內徑為100微米～10毫米；所述板式微通道反應器包括從上至下依次設置的第一換熱層、反應層和第二換熱層；所述反應層設有反應流體通道；所述反應流體通道的水力直徑為100微米～10毫米； 第三個微通道反應器的出口與第二個連續液液萃取器的一個流體入口連接，流出第三個微通道反應器的反應混合液緊接著進入第二個連續液液萃取器，用乙酸乙酯或甲苯萃取后，有機相從第二個連續液液萃取器的有機相出口流出，水相從第二個連續液液萃取器的水相出口流出；第二個連續液液萃取器的有機相出口與第一個連續提濃器的入口連接，從第二個連續液液萃取器的有機相出口流出的反應液進入第一個連續提濃器進行連續提濃； 步驟S4中，3aS,6aR內酯9與硫代試劑10的硫代反應在第四個微通道反應器內進行；第一個連續提濃器的出口與第四個微混合器的一個流體入口連接，從第一個連續提濃器的出口流出的反應液直接進入第四個微混合器的這個流體入口，硫代試劑10的溶液進入第四個微混合器的另一個流體入口，第四個微混合器的出口與第四個微通道反應器的一個流體入口直接連接，第四個微通道反應器的出口與第一個背壓閥的入口連接；從第一個連續提濃器的出口流出的反應液和硫代試劑10的溶液經第四個微混合器混合后緊接著直接進入第四個微通道反應器內進行連續硫代反應；流出第四個微通道反應器的反應液接著進入第一個背壓閥； 控制第四個微混合器內的溫度控制為60～250℃； 控制第四個微通道反應器內的溫度為60～250℃； 所述的第四個微通道反應器是管式微通道反應器或板式微通道反應器；所述管式微通道反應器的內徑為100微米～10毫米；所述板式微通道反應器包括從上至下依次設置的第一換熱層、反應層和第二換熱層；所述反應層設有反應流體通道；所述反應流體通道的水力直徑為100微米～10毫米； 控制混合反應物料在第四個微通道反應器內的停留時間為1～30分鐘； 所述第一個背壓閥的背壓值設置為0.1～2Mpa； 步驟S5中，3aS,6aR硫內酯11與鋅試劑12的Fukuyama偶聯反應在第五個微通道反應器內進行；第一個背壓閥的出口與第五個微混合器的一個流體入口連接，從第一個背壓閥的出口流出的反應液進入第五個微混合器的這個流體入口，含鈀催化劑的鋅試劑溶液進入第五個微混合器的另一個流體入口；第五個微混合器的出口與第五個微通道反應器的一個流體入口連接，從第五個微混合器流出的反應液直接進入第五個微通道反應器的這個流體入口，第五個微通道反應器的出口與第二個背壓閥的入口連接；從第一個背壓閥流出的反應液與含鈀催化劑的鋅試劑溶液經第五個微混合器混合后形成的反應混合液緊接著直接進入第五個微通道反應器內進行連續Fukuyama偶聯反應；流出第五個微通道反應器的反應混合液緊接著直接進入第二個背壓閥； 所述的第五個微通道反應器是管式微通道反應器或板式微通道反應器；所述管式微通道反應器的內徑為100微米～10毫米；所述板式微通道反應器包括從上至下依次設置的第一換熱層、反應層和第二換熱層；所述反應層設有反應流體通道；所述反應流體通道的水力直徑為100微米～10毫米； 控制混合反應物料在第五個微通道反應器內的停留時間為0.5～30分鐘； 步驟S6中，所述第五產物羥基戊酸酯化合物13在無機礦酸14溶液作用下的消除反應在第六個微通道反應器內進行；第二個背壓閥的出口與第六個微混合器的一個流體入口連接，從第二個背壓閥的出口流出的反應液直接進入第六個微混合器的這個流體入口，無機礦酸14溶液進入第六個微混合器的另一個流體入口；第六個微混合器的出口與第六個微通道反應器的一個流體入口直接連接，從第六個微混合器流出的反應混合液直接進入第六個微通道反應器的這個流體入口；從第二個背壓閥的出口流出的反應混合液與無機礦酸14溶液經第六個微混合器混合后緊接著直接進入第六個微通道反應器內進行連續消除反應； 第六個微通道反應器的出口與第一個連續液液分離器的一個流體入口連接，流出第六個微通道反應器的反應混合液緊接著直接進入第一個連續液液分離器，水相從第一個連續液液分離器的水相出口流出，有機相從第一個連續液液分離器的有機相出口流出； 所述第六個微通道反應器是管式微通道反應器或板式微通道反應器；所述管式微通道反應器的內徑為100微米～10毫米；所述板式微通道反應器包括從上至下依次設置的第一換熱層、反應層和第二換熱層；所述反應層設有反應流體通道；所述反應流體通道的水力直徑為100微米～10毫米； 控制所述第六個微通道反應器內的溫度為5～100℃； 控制混合反應物料在所述第六個微通道反應器內的停留時間為0.5～30分鐘； 步驟S7中，第六產物烯基戊酸酯化合物15在鈀碳催化劑作用下的加氫還原反應在第七個微通道反應器內進行；第一個連續液液分離器的有機相出口與第七個微混合器的一個流體入口連接，從第一個連續液液分離器的有機相出口流出的反應液直接進入第七個微混合器的這個流體入口，氫氣進入第七個微混合器的另一個流體入口；第七個微混合器的出口與第七個微通道反應器的一個流體入口直接連接，從第七個微混合器流出的反應混合液直接進入第七個微通道反應器；從第一個連續液液分離器的有機相出口流出的反應液與氫氣經第七個微混合器混合后緊接著直接進入第七個微通道反應器內進行連續加氫還原反應；第七個微通道反應器的出口與一個緩沖罐連接，緩沖罐底部裝有帶閥門的液體出口，頂部有與氮氣管路連接的第一接口，與第七個微通道反應器的出口連接的第二接口，以及一個與背壓閥連接的第三接口；所述第一接口接入氮氣，用于給所述緩沖罐提供壓力，接入氮氣的壓力可調范圍為0.1～2.0Mpa，所述第三接口與第三個背壓閥連接；所述第三個背壓閥的背壓范圍為0.1～1.5Mpa；接入氮氣的壓力值要比第三個背壓閥設置的背壓值大0.2～1.0Mpa；所述第二接口與第七個微通道反應器的出口連接； 控制所述第七個微混合器內的溫度為10～120℃； 控制所述第七個微通道反應器內的溫度為15～120℃； 控制混合反應物料在第七個微通道反應器內的停留時間為0.1～30分鐘； 所述第七個微通道反應器是填充有鈀碳催化劑的微型固定床反應器；所述微型固定床反應器的內徑為1毫米～100毫米； 步驟S8中，第七產物戊酸酯16在無機堿17溶液作用下進行的水解反應在第八個微通道反應器內進行；所述緩沖罐內的反應液輸送到第八個微混合器的一個流體入口，無機堿17溶液進入第八個微混合器的另一個流體入口；第八個微混合器的出口與第八個微通道反應器的一個流體入口直接連接，從第八個微混合器流出的反應混合液直接進入第八個微通道反應器內進行連續水解反應； 第八個微通道反應器的出口與第二個連續液液分離器的一個流體入口連接，流出第八個微通道反應器的反應混合液緊接著直接進入第二個連續液液分離器，水相從第二個連續液液分離器的一個水相出口流出，有機相從第二個連續液液分離器的有機相出口流出； 控制所述第八個微混合器內的溫度為2～120℃； 控制所述第八個微通道反應器內的溫度為15～150℃； 所述第八個微通道反應器是管式微通道反應器，或板式微通道反應器；所述管式微通道反應器的內徑為100微米～50毫米；所述板式微通道反應器的反應流體通道的水力直徑為100微米～50毫米； 控制混合反應物料在第八微通道反應器內的停留時間控制在0.1～30分鐘范圍內； 步驟S9中，第八產物戊酸鹽18在無機礦酸19溶液作用下的脫芐反應在第九個微通道反應器內進行；從第二個連續液液分離器的水相出口流出的反應液進入第九個微混合器的一個流體入口，無機礦酸19溶液進入第九個微混合器的另一個流體入口；第九個微混合器的出口與第九個微通道反應器的一個流體入口連接，從第九個微混合器流出的反應混合液直接進入第九個微通道反應器內進行連續脫芐反應； 控制所述第九個微混合器內的溫度為-10～25℃； 控制所述第九個微通道反應器內的溫度為25～200℃； 控制混合反應物料在第九個微通道反應器內的停留時間為0.1～30分鐘； 所述第九個微混合器為T型微混合器、Y型微混合器、同軸流動微混合器或流動聚焦微混合器中的任一種； 所述第九個微通道反應器是管式微通道反應器，或板式微通道反應器；所述管式微通道反應器的內徑為100微米～50毫米；所述板式微通道反應器的反應流體通道的水力直徑為100微米～50毫米； 所述第九個微通道反應器是微波流動化學反應器； 所述第九個微通道反應器的出口與第十個微通道反應器的一個流體入口連接，流出第九個微通道反應器出口的反應液直接進入第十個微通道反應器； 所述第十個微通道反應器是管式微通道反應器，或板式微通道反應器；所述管式微通道反應器的內徑為1毫米～10毫米；所述板式微通道反應器的反應流體通道的水力直徑為1毫米～10毫米； 控制第十個微通道反應器內的溫度在-35～10℃范圍內，目標產物可以結晶析出，收集流出第十個微通道反應器的反應混合液過濾即得目標產物+-生物素。

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