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龍圖騰網(wǎng)獲悉河北圣雪大成制藥有限責(zé)任公司申請的專利一種氟雷拉納的固相合成方法獲國家發(fā)明授權(quán)專利權(quán)，本發(fā)明授權(quán)專利權(quán)由國家知識產(chǎn)權(quán)局授予，授權(quán)公告號為：CN116640100B 。

龍圖騰網(wǎng)通過國家知識產(chǎn)權(quán)局官網(wǎng)在2025-08-22發(fā)布的發(fā)明授權(quán)授權(quán)公告中獲悉：該發(fā)明授權(quán)的專利申請?zhí)?專利號為：202310563036.X，技術(shù)領(lǐng)域涉及：C07D261/04；該發(fā)明授權(quán)一種氟雷拉納的固相合成方法是由米祥忻;劉萌;馬曉雨設(shè)計研發(fā)完成，并于2023-05-18向國家知識產(chǎn)權(quán)局提交的專利申請。

本一種氟雷拉納的固相合成方法在說明書摘要公布了：本發(fā)明公開了一種氟雷拉納的固相合成方法，其以氨基被保護(hù)的甘氨酸為起始原料，連接在固相樹脂上得到樹脂1，再脫氨基保護(hù)得到樹脂2；然后依次固相反應(yīng)得到樹脂3、固相反應(yīng)得到樹脂4，再加入切割液使合成得到的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)從固相樹脂上脫離，得到氟雷拉納的關(guān)鍵中間體F；所述關(guān)鍵中間體F和2,2,2?三氟乙基胺縮合，即可得到氟雷拉納。本方法起始原料便宜易得，應(yīng)用了固相合成的技術(shù)，其中合成關(guān)鍵中間體F的過程節(jié)省了柱層析或重結(jié)晶等繁瑣的純化步驟，方法新穎、操作簡便、節(jié)省工時、收率損失低，符合自動化連續(xù)生產(chǎn)工藝的特點。本方法主要依托固相合成技術(shù)，能有效地提高產(chǎn)品質(zhì)量和收率，降低操作難度，提升合成氟雷拉納工藝的連續(xù)性。

本發(fā)明授權(quán)一種氟雷拉納的固相合成方法在權(quán)利要求書中公布了：1.一種氟雷拉納的固相合成方法，其特征在于：以氨基被保護(hù)的甘氨酸為起始原料，連接在固相樹脂上得到樹脂1，再脫氨基保護(hù)得到樹脂2；然后依次固相反應(yīng)得到樹脂3、固相反應(yīng)得到樹脂4，再加入切割液使合成得到的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)從固相樹脂上脫離，得到氟雷拉納的關(guān)鍵中間體F；所述關(guān)鍵中間體F和2,2,2-三氟乙基胺縮合，即可得到氟雷拉納；反應(yīng)路線為： 包括下述方法步驟： 1以氨基被保護(hù)基團(tuán)保護(hù)的甘氨酸為起始原料，加入縮合劑與固相樹脂反應(yīng)，得到樹脂1；所述保護(hù)基團(tuán)為叔丁氧羰基或芴甲氧羰基；所述固相樹脂為二氯三苯甲基樹脂； 2所述的樹脂1中加入脫保護(hù)試劑，進(jìn)行脫氨基保護(hù)反應(yīng)，得到樹脂2；所述步驟1中保護(hù)基團(tuán)為叔丁氧羰基時，脫保護(hù)試劑為三氟乙酸或鹽酸；所述步驟1中保護(hù)基團(tuán)為芴甲氧羰基時，脫保護(hù)試劑為NaOH溶液，或者二乙基胺、哌啶、乙醇胺、環(huán)己胺、嗎啡啉、吡咯烷酮或1,8-二氮雜二環(huán)十一碳-7-烯的二氯甲烷溶液； 3所述樹脂2中加入縮合劑，與化合物a固相反應(yīng)，得到樹脂3；所述化合物a為[4-羥基亞氨基甲基]-2-甲基苯甲酸或4-乙酰-2-甲基苯甲酸； 4所述樹脂3與化合物b進(jìn)行固相反應(yīng)，得到樹脂4；所述步驟3中化合物a為[4-羥基亞氨基甲基]-2-甲基苯甲酸時，化合物b為1,3-二氯-5-1-三氟甲基-乙烯基苯；所述步驟3中化合物a為4-乙酰-2-甲基苯甲酸時，化合物b為1-3,5-二氯苯基-2,2,2,-三氟乙酮； 5所述樹脂4中加入切割液，切割后得到弗雷拉納的關(guān)鍵中間體F；所述切割液為三氟乙酸、三異丙基硅烷、1,2-乙二硫醇和水的混合液，或三氟乙酸、三異丙基硅烷和水混合液； 6所述關(guān)鍵中間體F在縮合劑的作用下，與2,2,2-三氟乙基胺反應(yīng)，萃取、結(jié)晶后得到弗雷拉納。

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